Michael on sel aastal 58-aastane. Aastaid näitasid tema füüsilise läbivaatuse aruanded vererõhku ja lipiidide arvu, mis ei olnud üldse halvad. Kuid viimase kuue kuu jooksul hakkas ta pärast kolmandale korrusele ronimist rinnus pigistama. Mõni minut puhkust leevendaks seda. Hiljem tehti talle koronaarangiograafia. Tulemus: kolme veresoone haigus. Siis tulid taas tuttavad numbrid: vererõhk 135/85 mmHg, LDL-kolesterool 2,1 mmol/L, homotsüsteiin 11,5 μmol/L. Kõik on kliiniliselt vastuvõetavates piirides. Rutiinsed testid ei osutanud ühele ilmselgele päästikule. Hiljem lisas tema arst punaste vereliblede folaadi testi ja järgnes geneetiline sõeluuring. See oli siis, kui Michael hakkas millestki aru saama: tema koronaararterite probleem võib olla seotud toitainega, mida ta oli alati arvanud, et see on "kaetud", kui ta seda piisavalt tarbis.

See juhtum viitab rutiinse kardiovaskulaarse riski hindamisel sageli tähelepanuta jäetud markerile, millel võib olla tegelik otsustusväärtus.

▍ Isegi kui tavapärased markerid näevad head välja, võivad varjatud vaskulaarsed riskid siiski olemas olla

2005. aastal avaldas *Heart and Vessels* läbilõikeuuringu Lõuna-Iraanis asuvast Shirazist.^[1].

Uuringus osales 251 alla 70-aastast angiograafiliselt kinnitatud koronaararterite haigusega patsienti. Need rühmitati koronaarhaiguse ulatuse järgi: ühe veresoone, kahe veresoone või kolme veresoone haigus. Teadlased registreerisid plasma üldhomotsüsteiini, MTHFR C677T genotüübi ja punaste vereliblede 5-metüültetrahüdrofolaadi (5-MTHF) kontsentratsiooni. Üks punkt on siin oluline. Hiljutine dieet mõjutab plasma folaati kergesti. Punased verelibled elavad umbes 120 päeva, seega peegeldab punaste vereliblede 5-MTHF paremini pikemaajalisi folaadivarusid viimastel kuudel. Leid oli lihtne: mõjutatud koronaarsoonte arvu suurenedes langes punaste vereliblede 5-MTHF kontsentratsioon oluliselt (ANOVA, P <0, 001). 

Täpsemalt lisas regressioonanalüüs. Pärast homotsüsteiini, MTHFR C677T genotüübi ja teiste koronaararterite haiguse riskitegurite kaasamist mudelisse jäi punaste vereliblede 5-MTHF haiguse ulatusega sõltumatult seotuks (beeta = -0,002, P <0,001, mudeli r² = 0,128). Uuring teatas ka negatiivsest korrelatsioonist kahe muutuja vahel (r≈−0,36, P<0,001). Tavapärases vaates selgitatakse folaadi ja kardiovaskulaarse tervise vahelist seost sageli homotsüsteiini kaudu. Kõrgenenud Hcy võib soodustada oksüdatiivset stressi, kahjustada veresoonte endoteeli ja suurendada ateroskleroosi riski. Kuid see andmestik viitab millelegi muule: isegi kui homotsüsteiini tase ei ole kõrgendatud, võivad ebapiisavad pikaajalised aktiivsed folaadivarud siiski olla seotud suurema koronaarse kaasatusega – sõltumata Hcy tasemest, MTHFR genotüübist ja rutiinsetest riskifaktoritest. Kõik riskid ei kajastu lipiidide paneelil.

▍ Punased verelibled 5-MTHF: veresoonte pikaajaline reserv

5-MTHF on aktiivne vorm, mille kaudu folaat osaleb ühe süsiniku metabolismis. See aitab homotsüsteiini ümber metüleerida metioniiniks ja osaleb metüüldoonorite, nagu S-adenosüülmetioniini, tekkes. Veresoonte sein tegeleb enamaga kui kolesterooli ladestumisega. Oksüdatiivne stress, krooniline põletik ja endoteeli funktsiooni kõikumised võivad kõik kaasa aidata naastude tekkele ja ahenemisele. Loomade ja rakkude uuringud pakuvad mõningaid vihjeid. Ajuisheemia kahjustuse mudelites on näidatud, et kaltsium-6S-5-metüültetrahüdrofolaat suurendab glutatioonperoksidaasi ja superoksiiddismutaasi aktiivsust, alandades samal ajal malondialdehüüdi taset^[2]. Põletikulistes mudelites vähendas see neutrofiilide ja makrofaagide värbamist põletikulistesse kohtadesse ning vähendas põletikueelsete tegurite, nagu IL-6, IL-1β ja TNF-α, vabanemist. Mõned kliinilised vaatlused näitasid ka, et 5-MTHF-i sekkumist saanud patsientidel oli 24- ja 55-kuulise jälgimise ajal madalam C-reaktiivse valgu tase kui neil, kes võtsid regulaarselt foolhapet. Neid leide ei tohiks lihtsalt ekstrapoleerida väideteks ühegi konkreetse toote mõju kohta. Siiski aitavad need selgitada ühte nähtust: punaste vereliblede 5-MTHF ei ole ainult isoleeritud toitumisalane arv. See on rohkem nagu metaboolne reserv, mida veresooned ammutavad, seistes silmitsi pikaajalise oksüdatiivse ja põletikulise rõhuga. Kui see reserv on väike, on süsteem suurema tõenäosusega pinge all.

▍ Miks võib aktiivne folaat olla madalal tasemel isegi pärast tavalist foolhappe võtmist

Tavalist foolhapet ei saa rakud kasutada kohe pärast selle sisenemist kehasse. See peab läbima mitu redutseerimise ja metüülimise etappi, enne kui see lõpuks muundatakse 5-MTHF-ks ja siseneb ühe süsiniku metabolismi. Teisisõnu, tavaline foolhape tuleb muundada enne, kui see muutub 5-MTHF-ks ja MTHFR-i ensüüm vastutab osa selle muundamise protsessi eest.

2013. aastal analüüsis Yang B ja tema kolleegid enam kui 15 000 hani hiina täiskasvanut.^[2]. Nad leidsid, et folaadi ainevahetusega seotud geneetilised polümorfismid, sealhulgas MTHFR C677T, A1298C ja MTRR A66G, on elanikkonnas laialt levinud. Mõnes piirkonnas ulatus C677T TT homosügootse genotüübiga inimeste osakaal umbes veerandini. Kui MTHFR ensüümi aktiivsust mõjutavad geneetilised polümorfismid, võib tavalise foolhappe 5-MTHF-ks muundamise efektiivsus olla piiratud. Just siis võib tekkida tühimik: keegi võtab foolhapet, kuid punaste vereliblede aktiivne folaadivaru ei suurene vastavalt. Metaboliseerimata foolhape on veel üks tegur, mida jälgida. Kui regulaarne foolhappe tarbimine on suur või kui muundamisvõime on piiratud, võib metaboliseerimata foolhape verre koguneda. Seotud loomkatsed näitavad, et suurtes annustes sünteetiline foolhape võib teatud mudelite puhul olla seotud ebasoodsate kardiovaskulaarse arenguga seotud leidudega. Keskealised ja vanemad täiskasvanud seisavad sageli silmitsi ka B12-vitamiini vaeguse ohuga, mistõttu on B12 seisundi hindamine reaalses elus oluline, kui regulaarse foolhappe võtmisel pikaajaliselt suurtes kogustes. Probleem ei pruugi olla selles, kas folaati võeti. Võib juhtuda, kas keha suudab selle pärast manustamist sujuvalt muundada.

▍ Kuidas mõelda aktiivsele folaadile: arvestada kolme dimensiooniga

Inimestel, kellel on püsivalt madal punaste vereliblede folaat, võimalikud MTHFR-i metaboolsed kitsaskohad või kõrgenenud homotsüsteiinisisaldus, tasub koos üle vaadata mitu tegurit. Hiljutine dieet mõjutab seerumi folaati kergesti. Punaste vereliblede folaat on parem folaadi seisundi jälgimiseks teatud aja jooksul, nii et seda saab kõigepealt kasutada pikemaajaliste reservide hindamiseks. MTHFR-i genotüüpi, homotsüsteiini, B12-vitamiini ja B6-vitamiini saab kõige paremini tõlgendada koos. Laiem metaboolne taust loeb.

Regulaarne foolhape vajab muundamist. 5-MTHF on aktiivne vorm ja võib osast MTHFR-iga seotud piirangutest mööda minna. Inimestele, kelle muundamise efektiivsus on ebakindel, on aktiivne folaat arutlemist väärt valik. Koostisainet ennast vaadates väärivad tähelepanu stabiilsus, ebapuhtuse kontroll ja kehasisesed vabanemisomadused. 5-MTHF on suhteliselt reaktiivne. Kui selle stabiilsus töötlemise ja ladustamise ajal on ebapiisav, võib see mõjutada säilinud aktiivsust tegeliku tarbimise ajal. Võtke näiteks kaltsium-6S-5-metüültetrahüdrofolaadi C-kristallvorm. Olemasolevad uuringud näitavad, et C-kristallvorm võib toatemperatuuril püsida stabiilsena kauem kui 48 kuud. Farmakokineetilised uuringud näitavad, et keskmine viibimisaeg on umbes 3,7 tundi, mis näitab suhteliselt pikemat kehas viibimist ja ühtlasemat vabanemist^[3]. Lisandite kontrolli osas on 5-MTHF oksüdatsiooniprodukt JK12A näidanud sebrakala embrüomudelites annusest sõltuvat kahjulikku mõju. C-kristalli vormi käsitlevates uuringutes on hinnatud ja arutatud selliste lisandite ohutust ja kontrolli. Magnafolaat, kaltsium-6S-5-metüültetrahüdrofolaadi C-kristallvorm, on üks näide seda tüüpi koostisosadest. See arutelu käsitleb koostisosade kvaliteedistandardeid. Seda ei tohiks lugeda ühegi kliinilise tulemuse lubaduseks.

▍ Kardiovaskulaarse ainevahetuse kontrollnimekiri

Michael jätkas hiljem tavapärast ravi oma kardioloogi järelevalve all. Tema arst vaatas koos läbi tema punaste vereliblede folaadi, homotsüsteiini, B12-vitamiini ja geneetilised tulemused ning kohandas seejärel tema toitumiskava. Mõni kuu hiljem oli tema punaste vereliblede folaat naasnud jälgimise sihtvahemikku. Michaeli lugu on siin ainult selleks, et aidata selgitada mehhanismi. Seda ei tohiks käsitleda põhjusliku tõendina. See kontrollnimekiri on tõeliselt kasulik:

Vaskulaarse riski hindamisel ärge vaadake ainult vererõhku, vere lipiide ja vere glükoosisisaldust. Inimestel, kellel on juba pärgarteritõbi, kellel on tugev perekonna ajalugu, kõrgenenud homotsüsteiini tase või pikaajaline folaadi lisamine ebarahuldavate markeritega, võib olla abi, kui küsite ülevaatuse ajal veel neli küsimust:

• Kas punaste vereliblede folaadist piisab?  

• Kas on MTHFR metaboolne kitsaskoht?  

• Kas B12-vitamiini on vähe?  

• Kas lisavorm peaks nihkuma “toorainelt” “aktiivvormile”?  

Lihtsamalt öeldes tähendab see ainevahetuse vaatamist terviklikuma nurga alt. Tavaline foolhape on nagu tooraine. Aktiivne folaat on nagu valmistoode, mis on juba läbinud peamised töötlemisetapid. Mõne inimese ainevahetuse konveieri lihtsalt ei tööta tõhusalt. Valmis vormi otse pakkumine võib olla üks viis toetada toitumist, minnes samas kitsaskohast mööda.

Viited

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M jt. Punaste vereliblede 5-metüültetrahüdrofolaadi seos ja koronaararterite haiguse raskusaste: ristlõikeuuring Shirazist, Lõuna-Iraanist [J]. *Süda ja veresooned*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y jt. MTHFR C677T, A1298C ja MTRR A66G geenipolümorfismide geograafiline levik Hiinas: leiud 15357 hani rahvusest täiskasvanult [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng jt. Foolhappe ja 5-metüültetrahüdrofolaadi bioloogilised omadused ja rakendused. *Hiina toidulisandid*, 2022(2).

Riskiteade

Magnafolaat^®tarnitakse ainult aktiivse folaadi koostisosana, kaltsium-6S-5-metüültetrahüdrofolaadina. See ei ole mõeldud otse tarbijatele diagnoosi- või ravinõu andmiseks. Kõik otsused folaadi lisamise kohta tuleks teha kvalifitseeritud arsti või toitumisspetsialisti juhendamisel. Selles artiklis olev isik on väljamõeldud juhtum, mida kasutatakse ainult selleks, et aidata lugejatel mõista teaduslikku mehhanismi. Loo üksikasjalikud andmed jäävad tavaliselt nähtud kliiniliste võrdlusvahemike alla. Igasugune põhjuslik tõlgendus selles artiklis piirdub rangelt järeldustega, mida tsiteeritud kirjandus juba toetab, ega kujuta endast lubadust ühegi toote tõhususe kohta.