George Zhou oli folaati võtnud kuus nädalat, kuid tema veresooned ei paistnud palju paranevat. Kus siis probleem oli?

George on sel aastal 72-aastane. Kolm aastat tagasi tehti talle koronaarangiograafia. Aruanne näitas koronaararterite aterosklerootilist ahenemist. Ta võttis regulaarselt ettenähtud ravimeid ja tema vererõhk püsis üsna stabiilsena. Kui ta kõndis liiga kaua, tundus ta rinnus pingul. Pärast lühikest puhkust see leebus. Ta ei mõelnud sellele kunagi palju. Seekord näitas tema kontrolliaruanne ühte lisanumbrit: homotsüsteiin, 16,8 μmol/L. Tema folaadi tase oli samuti madal. Arst soovitas tal lisada folaadilisandit.

Kuus nädalat hiljem läks George tagasi järelkontrolli. Tema homotsüsteiin oli langenud ja kõndimise ajal esines rindkeres pingetunnet harvem. Ta oli rahul. Lõpuks arvas ta, et leidis õige suuna. Siis arst ütles visiidi ajal midagi. "Te tunnete end paremini. Nüüd vaatame, kas teie veresoonte elastsus on paranenud."

George tardus. "Oodake üks hetk. Kui number paranes, kas ei peaks ka minu keha sellega koos paranema?"

52 südame isheemiatõvega patsienti: folaadi muutustega suu- ja sõrataudi

2001. aasta juulis avaldas *ATVB* uurimuse, mis käsitles täpselt seda probleemi. Uuringus osales 52 koronaararterite haigusega patsienti. See kasutas randomiseeritud, topeltpimedat, platseebokontrolliga ristuvat disaini. Osalejad võtsid kuue nädala jooksul iga päev 5 mg folaati. Teadlased keskendusid ühele kõvale lõpp-punktile: voolu vahendatud dilatatsioonile või suu- ja sõrataudile. Suu- ja sõrataudi kasutatakse veresoonte endoteeli funktsiooni hindamiseks. Endoteel on veresoonte õhuke sisemine vooder ja see aitab kontrollida, kui hästi veresooned lõdvestuvad. Pärast ravi folaadiga tõusis plasma folaadisisaldus (P < 0,001), homotsüsteiin langes 19% (P < 0,001) ja paranes ka suu- ja sõrataudi (P < 0,001). Folaat tõusis. Homotsüsteiin langes. Veresoonte funktsioon paranes.

Siiani kõlab jutt otsekoheselt. Kuid andmetes oli üks suur probleem. Suu- ja sõrataudi paranemise astmel ei olnud korrelatsiooni homotsüsteiini vähenemise astmega.

Homotsüsteiin langes, kuid see polnud kogu lugu

Tavaline seletus on järgmine: kõrgenenud homotsüsteiin võib kahjustada veresoonte endoteeli. Folaat aitab homotsüsteiini metaboliseerida, nii et veresooned peaksid end loomulikult paremini tundma. Kuid ATVB uuring näitas, et pilt pole nii lihtne. Uuringus alandas folaat homotsüsteiini. Ometi ei muutunud MDA ega ka TAOC. MDA peegeldab lipiidide peroksüdatsiooni, samas kui TAOC peegeldab kogu antioksüdantide võimet. Teisisõnu, oksüdatiivse stressi plasmataseme markerid tegelikult ei liikunud. Kui folaadi veresoonte funktsiooni parandamise põhjuseks oli homotsüsteiini langus, oleks suu- ja sõrataudi paranemine pidanud jälgima homotsüsteiini taseme langust. Andmed seda oletust ei toetanud. Teadlased mõistsid, et vana rada ei olnud piisav, et selgitada, mida nad nägid.

5-MTHF sisenes veresoonde ja tegutses kiiresti

Seejärel viisid teadlased läbi teise katse. Veel 10 südame isheemiatõvega patsienti said 5-metüültetrahüdrofolaati ehk 5-MTHF-i otse intraarteriaalse infusiooni teel annuses 50 μg/min. See möödus suukaudsest imendumisest ja maksa metabolismist. Aktiivne folaat viidi otse kohalikku veresoontesse. Suu- ja sõrataudi paranes (P < 0,001). Seejärel mõõdeti uuesti homotsüsteiini. Üllataval kombel see ei muutunud (P = 0,47). Homotsüsteiin ei langenud, kuid veresoonte laienemine paranes. See leid viitas sõltumatule rajale: 5-MTHF võib toimida otse endoteelile. Seejärel pöörasid teadlased tähelepanu intratsellulaarsele superoksiidile. Superoksiid on teatud tüüpi reaktiivsed hapniku liigid. Kui seda koguneb rakkudesse liiga palju, reageerib see lämmastikoksiidiga ja tarbib seda. Veresoonte lõdvestumine sõltub lämmastikoksiidist signaali edastamiseks. Kui see signaal on ammendunud, muutub anuma reaktsioon aeglaseks. Endoteel kontrollib veresoonte lõõgastumist. Lämmastikoksiid kannab lõõgastussignaali. Superoksiid tarbib selle signaali. Seejärel reageerib veresoon liiga hilja.

Oksüdatiivne rõhk rakusisene oli peidetud muutuja

In vitro katsed muutsid vihje palju selgemaks. Homotsüsteiin kutsus esile superoksiidi suurenemise endoteelirakkudes. Kui lisati 5-MTHF, kadus see tõus (P < 0,001). Kliinilised vaatlused ja rakukatsed langesid lõpuks kokku. 5-MTHF ei oodanud homotsüsteiini langemist. See mõjutas otseselt endoteeli funktsiooni. Vähendades intratsellulaarset superoksiidi, aitas see lämmastikoksiidil oma tööd jätkata. Teadlased pakkusid välja mitu võimalikku mehhanismi: superoksiidi otsene eemaldamine, eNOS-i toodetud lämmastikoksiidi suurendamine või eNOS-i enda tekitatud superoksiidi vähendamine. Milline rada inimkehas domineerib, vajab veel uurimist. Kuid suund muutus palju konkreetsemaks: folaadi väärtus ei piirdu Hcy arvuga plasmas. Osa selle toimest võib ilmneda endoteelirakkudes.

Tavalise folaadi ja aktiivse folaadi vahel on konversioonibarjäär

Kui folaati võetakse suukaudselt, ei saa seda kohe kasutada 5-MTHF-na. Regulaarne sünteetiline foolhape peab läbima mitu metaboolset etappi, enne kui see muutub kehas tavaliselt kasutatavaks aktiivseks vormiks. Üks selle protsessi võtmeensüüm on MTHFR. MTHFR geeni polümorfismid on Hiina populatsioonis tavalised. 2013. aastal väljaandes *PLoS ONE* avaldatud Hiina hani täiskasvanud inimeste andmed näitasid piirkondlikke erinevusi TT homosügootse mutatsiooni esinemissageduses C677T saidis. Inimeste jaoks, kes peavad kontrollima homotsüsteiini taset, võib selle ensüümi efektiivsus tugevalt mõjutada seda, kui hästi tavaline foolhape aktiivseks vormiks muundatakse. Sellepärast on vorm oluline.

Aktiivne folaat võib MTHFR-i etapist mööda minna ja siseneda ühe süsiniku metabolismi tsüklisse 5-MTHF kujul. Madalama MTHFR-i metaboolse efektiivsusega inimestel aitab see rada folaadil jõuda sinna, kuhu see peaks minema. Turul olevatest toorainetest, mis pakuvad kaltsiumisoola 6S-5-MTHF-i, on magnafolaat üks võimalus. Kaltsiumi 6S-5-metüültetrahüdrofolaadi aktiivse folaadi toorainena väldib see MTHFR-st sõltuvat etappi, mis on seotud tavalise foolhappe muundamisega 5-MTHF-ks. Inimeste jaoks, kes peavad folaadi ja homotsüsteiini taset kontrollima arsti või toitumisspetsialisti juhendamisel, muutub tooraine vorm oluliseks muutujaks.

Täiendusloogika on muutunud. Ka meie jälgitavad markerid peaksid muutuma.

Aastaid keskendusid foolhappe ja südame-veresoonkonna tervise teemalised arutelud peaaegu täielikult homotsüsteiinile. Kõrgenenud Hcy on seotud kardiovaskulaarse riskiga ja folaat osaleb selle metabolismis. ATVB uuring lükkas arutelu kihi sügavamale. Veresoonte endoteeli funktsiooni paranemine võib ilmneda enne, kui homotsüsteiin on täielikult langenud, ja see võib toimuda ka homotsüsteiinist endast kaugemale jäävate radade kaudu. Kardiovaskulaarset tervist vaadates vajame rohkem kui ühte numbrit. Foolhappe tase, homotsüsteiin, põhihaigused, ravimite kasutamine, neerufunktsioon, vererõhk, vere lipiidid ja võimalikud MTHFR-iga seotud metaboolsed erinevused võivad kõik kujundada toidulisandi strateegiat. Aktiivne folaat pakub veel ühe tee, kuid see ei asenda kliinilist ravi. Aktiivsed folaadi toorained, nagu kaltsium 6S-5-MTHF, sealhulgas magnafolaat, pakuvad alust inimkehale lähedasema vormi valimiseks. Need võivad olla võrdlusmaterjaliks tooraine valiku tasemel, kuid neid ei tohiks mõista haiguse sekkumisplaanina. See piir peab jääma selgeks.

George muutis seda, millele ta tähelepanu pööras

Hiljem lõpetas George oma arsti nõuandel foolhappe lisamise vaatlemise ühe numbri kaudu. Selle asemel hakkas ta jälgima indikaatorite rühma. Kolm kuud hiljem, tema järelvisiidil, jäi tema homotsüsteiin madalamale tasemele. Arst nihutas hindamise fookuse vererõhule, vere lipiididele, koormustaluvusele ja endoteeli funktsioonile. George sai lõpuks aru. Ülevaatusaruande numbrid ei ole kogu kaart.

Järgmine folaadi väärtuse kiht on raku sees

See, mida ATVB uuring lisas, oli sügavam selgitus. Foolhappe endoteeli funktsiooni paranemine südame isheemiatõvega patsientidel on seotud homotsüsteiini metabolismiga, kuid seda ei tohiks taandada üheks põhjuse-tagajärje ahelaks. 5-MTHF parandas suu- ja sõrataudi ja vähendas endoteelirakkudes superoksiidi. See annab aktiivsele folaadile veel ühe rakutasandi selgituse selle rolli kohta veresoonte tervises. Üldpopulatsiooni puhul tuleks foolhappe vormi, metaboolset võimekust ja jälgimismarkereid koos professionaalse juhendamise alusel üle vaadata. Aktiivsed folaadi toorained, nagu kaltsium 6S-5-MTHF, sealhulgas magnafolaat, annavad vormi, mis on lähedasem sellele, mida keha saab kasutada, ja võivad aidata hallata folaadi toitumist. Iga täiendusotsus tuleb ikkagi individuaalselt hinnata.

Viited

[1] Doshi S. N., McDowell I. F. W., Moat S. J. jt. Folaat parandab endoteeli funktsiooni koronaararterite haiguse korral: rakusisese superoksiidi [J] vähenemise vahendatud toime. *Arterioskleroos, tromboos ja vaskulaarne bioloogia*, 2001, 21(7): 1196–1202. doi: 10.1161/hq0701.092000.

[2] Yang B., Liu Y., Li Y. jt. MTHFR C677T, A1298C ja MTRR A66G geenipolümorfismide geograafiline levik Hiinas: leiud 15 357 hani rahvusest täiskasvanult [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi jt. Foolhappe ja 5-metüültetrahüdrofolaadi bioloogilised omadused ja rakendused. *Hiina toidulisandid*, 2022, 2. väljaanne.

Riskiteade

Magnafolaati tarnitakse ainult kaltsium-6S-5-metüültetrahüdrofolaadi aktiivse folaadi toorainena. See ei ole mõeldud otse tarbijatele diagnostika- või ravinõu andmiseks. Kõik otsused folaadi lisamise kohta tuleks teha kvalifitseeritud arsti või toitumisspetsialisti juhendamisel.

Selles artiklis kirjeldatud isik on väljamõeldud juhtum, mida kasutatakse ainult selleks, et aidata lugejatel mõista teaduslikku mehhanismi. Loo üksikasjad ja andmed jäävad tavaliselt nähtud kliiniliste võrdlusvahemike alla. Selle artikli põhjuslik arutelu piirdub järeldustega, mida toetab viidatud kirjandus, ega kujuta endast lubadust ühegi toote tõhususe kohta.