Sarah on 34. Ta on püüdnud rasestuda neli aastat ja viimased kaks on veetnud IVF-ravi. Mõlemad embrüo siirdamised ebaõnnestusid.

Kaks embrüot olid juba läbinud range implantatsioonieelse geneetilise testimise. Karüotüübi analüüs näitas täiesti normaalseid kromosoome. Ultraheli jälgimine ovulatsiooni ajal näitas, et tema endomeetrium oli saavutanud oodatud paksuse, 9 mm. Tema östradiooli ja progesterooni tase jäi samuti tavapärastesse võrdlusvahemikesse. Rutiinsed reproduktiivanalüüsid ei tuvastanud ilmseid kõrvalekaldeid ja hüsteroskoopia ei näidanud polüüpe ega adhesioone.

Siis soovitas tema reproduktiivspetsialist teha folaadi metabolismi geenitesti.

Aruanne oli järgmine: MTHFR c.677C>T: TT genotüüp; c.1298A>C: AC genotüüp.

Sarah ei suutnud tähti ja numbreid mõista. Tema arst selgitas, et see muster võib tähendada, et tema folaadi ainevahetusrada töötab ainult umbes 30% normaalsest efektiivsusest. Ta oli aastaid võtnud iga päev standardset 0,4 mg tavalist foolhapet.

Tagantjärele mõeldes võis probleem peituda molekulaarsel tasemel, mida ta polnud kunagi mõelnud kontrollida.

Ajakirjas *Human Genetics* avaldatud 2016. aasta uuring pakub osa selgitusest.Miks võib kromosomaalselt normaalne embrüo siiski kaotada oma võime implanteerida??

Uurimisrühm keskendus kahele levinud polümorfismile **MTHFR geenis**. Nad värbasid 138 kunstliku viljastamise ravi saanud patsienti ja 161 fertiilset kontrollisubjekti. Proovid hõlmasid Euroopa päritolu inimesi, aga ka Põhja-Aafrika ja Kagu-Aasia taustaga isikuid. See laiaulatuslik etniline segu andis andmetele tugevama aluse.

Leiud näitasid selget suunda.

Ema MTHFR c.1298A>C genotüüp mõjutas oluliselt rasestumise võimalust. Mõlema vanema MTHFR-i genotüübid võivad otseselt mõjutada aneuploidsete embrüote moodustumist.

Subfertiilsete patsientide seas leidsid teadlased ka ebatavalise mustri. Patsientidel, kellel oli anamneesis embrüo implantatsiooni ebaõnnestumine või raseduse katkemine, näitas MTHFR c.677C>T polümorfism olulist kõrvalekallet Hardy-Weinbergi tasakaalust. Populatsioonigeneetikas viitab selline kõrvalekalle sageli sellele, et teatud genotüüpe kujundab teatud rühmas mingisugune bioloogilise valiku surve.

Olulisem avastus keskendus implantatsioonile endale.

677T alleelil oli oluline mõju kromosomaalselt normaalsete embrüote implantatsioonipotentsiaalile. See leid täitis lünga, mida arstid olid pikka aega täheldanud.

Embrüol võib olla õige arv kromosoome. Kuid hetkel, kui see puutub kokku endomeetriumiga, võib see kaotada arengu jätkamiseks vajaliku bioloogilise aktiivsuse.

Kuidas ensüümi aktiivsuse vähenemine käivitab mikroskoopilise ahelreaktsiooni

MTHFR geen annab juhiseid metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi valmistamiseks. See ensüüm asub folaadi ainevahetusraja keskmes.

Pärast foolhappe sisenemist kehasse ei saa seda otse kasutada. See peab läbima rea ​​keerukaid teisendusetappe. MTHFR ensüüm on viimases ja kõige kriitilisemas etapis.

Polümorfsete mutatsioonide ilmnemisel võib selle etapi efektiivsus järsult langeda. Inimestel, kelle genotüüp on c.677C>T TT, võib MTHFR ensüümi aktiivsus olla vaid umbes 30% normaalsest tasemest. Kui esineb ka mutatsioon c.1298A>C, võib ensüümi aktiivsuse kadu olla veelgi märgatavam.

Mõelge tehase koosteliinile, mille kõige olulisem masin töötab liiga aeglaselt. Tooraine kuhjub ülesvoolu, samas kui allavoolu vajaminevaid valmistooteid napib.

Embrüonaalne areng on intensiivselt ressursinõudlik mikroskoopiline projekt. Rakkude kiire jagunemine nõuab suures koguses puriine ja pürimidiine uue DNA ehitamiseks. Geeniekspressiooni kontroll sõltub DNA metüülimise metüülrühmadest. Need protsessid sõltuvad suuresti MTHFR-i aktiivsuse kaudu tekkivast lõpptootest: 5-metüültetrahüdrofolaadist.

Kui valmistoote tarnimine on ebapiisav, hakkavad ilmnema vead mikroskoopilisel tasemel. Kromosoomid eralduvad tõenäolisemalt valesti, mille tulemuseks on aneuploidsed embrüod. Isegi kui kromosoomide arv juhtub olema normaalne, võib ebanormaalne metüülimine siiski kaotada embrüo normaalse füsioloogilise aktiivsuse.

Transposoonid on nagu taltsutamatud hobused genoomis. Normaalsetes tingimustes hoiab metüülimine neid ohjeldatuna. Kui metüülrühmi napib, lõdvenevad ohjad. Genoomne stabiilsus hakkab lagunema.

Epigeneetilised muutused on vaiksed. Nad ei muuda DNA järjestust, kuid võivad välja lülitada peamised arengugeenid. Kui embrüo kaotab aktiivsuse, ei saa ta endomeetriumiga stabiilset ühendust luua.

Kus on tehniline tee metaboolsest kitsaskohast mööda hiilimiseks?

Traditsiooniline toidulisand satub siin füüsilise kitsaskohani. Regulaarne foolhape sõltub täielikult MTHFR ensüümi konversioonist. Kui geenide polümorfismid kahjustavad ensüümide aktiivsust, ei lahenda lihtsalt foolhappe tarbimise suurendamine algprobleemi.

See on nagu suur ummik peateel. Rohkemate autode samale teele saatmine muudab ummikud ainult hullemaks.

Verre võib koguneda suures koguses metaboliseerimata foolhapet. Need molekulid võivad hõivata folaadi retseptoreid rakupinnal, muutes väikese koguse aktiivse folaadi imendumise ja kasutamise veelgi raskemaks.

Seetõttu on valmisvormi vahetu pakkumine saanud uueks suunaks kliinilises toitumissekkumises.

5-metüültetrahüdrofolaadi lisamine otse võib MTHFR-i muundamise etapist täielikult mööda minna. Seejärel saab embrüonaalseks arenguks vajalikke metüülrühmi ja DNA sünteesimaterjale õigeaegselt tarnida. Õige valmiskujulise lisandi valimine nõuab aga tähelepanu mitmele tehnilisele tegurile.

Stereokeemiline konfiguratsioon on üks peamisi aktiivsuse määrajaid. Looduslikult esinev vorm on 5-metüültetrahüdrofolaadi 6S-konfiguratsioon. Keemiline süntees võib kergesti toota bioloogiliselt inaktiivseid 6R konfiguratsiooni lisandeid. Kõrge puhtusastmega 6S ekstraheerimistehnoloogia on seetõttu esmane sõelumisstandard.

Stabiilsus on sama oluline. Vaba 5-metüültetrahüdrofolaat on väga altid oksüdatsioonile ja lagunemisele. Toatemperatuuril aktiivseks jäämiseks peab see seostuma spetsiifiliste sooladega. Kaltsiumisoola kristallimine on praegu stabiilsuslahendus, mis on kinnitatud pikaajalise kliinilise kasutamise kaudu.

Magnafolaat on üks võimalus, mis vastab nendele kriteeriumidele. 6S-5-metüültetrahüdrofolaadi kaltsiumi aktiivse folaadi toorainena sobib see ruumilise konfiguratsiooni poolest inimkehas leiduva looduslikult aktiivse vormiga. Seda toorainet ei pea muundama geenist sõltuvad metaboolsed ensüümid. See võib läbida soolebarjääri otse vereringesse ja osaleda mikroskoopilises raku jagunemise ja DNA metüülimise töös.

Metaboolne kanal raku tasandil avaneb uuesti.

Sarah läks hiljem üle toidulisandile, mis sisaldas aktiivset folaati. Tema kolmandas IVF-i tsüklis oli embrüo morfoloogiline hinne sama, mis varem.

Seekord implanteeriti embrüo kindlalt.

Uus perspektiiv abistava viljastamise tavasõeluuringule

*Human Genetics* uuring tuvastas selge seose geenide polümorfismide ja embrüo elujõulisuse vahel. MTHFR-i geenitestid on näidanud kunstliku viljastamise tehnoloogias tugevat kliinilist väärtust.

See ei ole ainult ühe geeni lookuse lugemine. See on kasulik tööriist suurema implantatsiooni ebaõnnestumise riskiga patsientide tuvastamiseks. IVF-i tsüklite ajal võib geneetilisel testimisel põhinevate toitumissekkumise strateegiate kohandamine aidata valida ja kasvatada tugevama bioloogilise aktiivsusega embrüoid.

Üleminek foolhappelt aktiivsele folaadile on sisuliselt tehniline kohanemine inimese geneetilise polümorfismiga. Reproduktiivmeditsiini kliiniline otsustusprotsess liigub sügavamale molekulaarsele tasemele.

Meditsiiniline areng algab sageli väikeste erinevuste selgest nägemisest ja teadmisest, millal sekkuda.

Viited

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L jt. MTHFR geeni polümorfismid mõjutavad embrüo elujõulisust ja aneuploidsuse esinemist [J]. *Human Genetics*, 2016, 135(5): 555–568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y jt. MTHFR C677T, A1298C ja MTRR A66G geenipolümorfismide geograafiline levik Hiinas: leiud 15357 hani rahvusest täiskasvanult [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi jt. Folaadi ja 5-metüültetrahüdrofolaadi bioloogilised omadused ja rakendused. *Hiina toidulisandid*, 2022, 2. väljaanne.

Riskiteade

Magnafolaat^®tarnitakse ainult 6S-5-metüültetrahüdrofolaadi kaltsiumi aktiivse folaadi toorainena. See ei paku otse tarbijatele diagnoosi- ega ravinõu. Kõik otsused folaadi lisamise kohta tuleks teha kvalifitseeritud arsti või toitumisspetsialisti juhendamisel. Selle artikli tegelane on väljamõeldud juhtum, mis on loodud ainult selleks, et aidata lugejatel mõista teaduslikku mehhanismi. Loo kliinilised üksikasjad jäävad tavaliselt nähtud võrdlusvahemikesse. Igasugune põhjuslik tõlgendus selles artiklis piirdub rangelt viidatud kirjanduse poolt toetatud järeldustega ega kujuta endast lubadust toote tõhususe kohta.