Pärast ravile resistentse depressiooni edukat ravi sapropteriiniga tserebrospinaalvedeliku (CSF) tetrahüdrobiopteriini puudulikkusega patsiendil otsisid uurijad seda ja muid võimalikke metaboolseid kõrvalekaldeid 33 patsiendilravile vastupidav depressioon.

Uuringus leiti, et väga suurel osal teismelistel ja noortel täiskasvanutel, kellel oli hästi dokumenteeritud raviresistentne depressioon, esines mingisugune CSF metaboliitide kõrvalekalle ning kõige levinum kõrvalekalle oli seerumi normaalne folaadisisaldus jamadal L-5-metüülfolaadi tase, mis viitab funktsionaalsele puudujäägile folaadi aktiivses vormis, mis on seotud monoamiini neurotransmitterite tootmisega, mis näivad olevat tihedalt seotud depressiooniga.
Seejärel ravisid teadlased neid patsiente avatud viisil ja leidsid tõendeid selle kohta, et selle ilmse puuduse ümberpööramine parandas depressiooni.