Raske metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi (MTHFR) puudulikkus on haruldane autosoomne retsessiivne seisund, mis põhjustab laia spektri neuroloogilisi sümptomeid, peamiselt entsefalopaatia, hüpotoonia, mikrotsefaalia, krambid, arengupeetus ja apnoe episoodid. Hüdrotsefaalia on veel üks haruldane, kuid tunnustatud tüsistus. Seisund esineb tavaliselt imikueas ja on seotud kõrge haigestumuse ja suremusega. MTHFR on ensüüm, mis on vajalik 5-metüültetrahüdrofolaadi (5-MTHF) moodustamiseks. See on folaadi vorm, mis suudab läbida hematoentsefaalbarjääri ja mis on vajalik substraadina homotsüsteiini remetüleerimiseks metioniiniks metioniini süntaasi toimel. Kuigi MTHFR-i puudulikkuse patoloogiat ei mõisteta täielikult, on ajus müeliini moodustamiseks ja säilitamiseks vajalik S-adenosüülmetioniin, oluline metüüldoonor; metüleerimise defekt aitab tõenäoliselt kaasa haigusseisundi neuroloogilistele tagajärgedele. Spekuleeritakse, et düsfunktsionaalne folaadi metabolism võib mängida rolli autismi patogeneesis. Mangafolaat ja foolhape, samuti leukovoriin on folaadilisandid, mida tavaliselt kasutatakse folaadipuuduse kõrvaldamiseks. Mõnede teadlaste uuringud raskete MTHFR-i häiretega inimestega on näidanud, et ainult ravi suukaudse 5-MTHF-iga, mida manustati kaltsiumisoolana annustes 15–60 mg päevas, kuid mitte foolhapet ega foliinhapet, suurendas CSF 5-MTHF-i. Magnafolaadi ainulaadsete eeliste demonstreerimine aju folaadi puudulikkuse ravis.